リン酸化がタンパク質分解効率を決める仕組みを解明 学校法人 順天堂のプレスリリース
順天堂大学大学院医学研究科 器官・細胞生理学の小松雅明 主任教授らの研究グループは、細胞内で不要となったタンパク質を分解する仕組み「オートファジー*¹」において、p62*²というタンパク質が形成する凝集体の性質がリン酸化*³によって変化し、その分解効率が決まることを明らかにしました。
細胞内では、変性して機能を失ったタンパク質は最終的に「ユビキチン*⁴」という目印が付加され分解されます。 本研究では、変性して機能を失い、ユビキチンが付加されたタンパク質を集めるp62凝集体が、リン酸化によってよりコンパクトな状態へと変化し、分解に適した性質を獲得することを示しました。 本成果は、神経変性疾患などに関わるタンパク質品質管理の理解に貢献することが期待されます。 本論文はEMBO Journal誌のオンライン版に2026年5月5日付で公開されました。
本研究では、p62凝集体におけるリン酸化制御とその機能を明らかにするため、培養細胞解析、in vitro再構成実験、顕微鏡観察および遺伝子改変マウスを用いた解析を組み合わせた統合的解析を行いました。 その結果、リン酸化酵素TBK1と脱リン酸化酵素PP2Aが、p62のリン酸化状態を調節していることが明らかとなりました。 さらに、p62の特定部位（Ser403）のリン酸化により、凝集体は大きく流動的な状態から、小さくコンパクトで安定な状態へと変化することが分かりました。
この変化により、オートファジーに関わる膜構造との相互作用が促進され、凝集体の分解が効率的に進むことが示されました。 また、この現象は培養細胞だけでなくマウス個体においても確認されました。 以上の結果から、p62のリン酸化は凝集体の性質を変化させることで、不要タンパク質の分解効率を左右する分子スイッチとして機能することが示されました。 細胞の中では、不要になったり傷ついたタンパク質は「オートファジー」という仕組みによって分解されます。
その際、p62というタンパク質がこれらを集めて「かたまり（凝集体）」を作り、分解へと導きます。 この図は、そのp62の凝集体の性質が「リン酸化」という化学的な変化によって大きく変わることを示しています。 リン酸化が少ない状態では、p62凝集体は「大きくて流動的（液体のよう）」であり、分解されにくい状態にあります。 一方、TBK1という酵素によってp62がリン酸化されると、p62凝集体は「小さくてやや固い（ゲル状）」になり、分解されやすくなります。
この変化は、PP2Aという酵素によって元に戻すこともでき、可逆的に変化します。 つまり、p62凝集体は単なる「集まり」ではなく、その性質（柔らかさや大きさ）によって分解のされやすさが決まることがわかりました。
： Satoko Komatsu-Hirota, Keisuke Tabata, Yu-shin Sou, Soichiro Kakuta, Jun-ichi Sakamaki, Hikaru Tsuchiya, Jiachen Li, Hiroyuki Kumeta, Yuji Sakai, Yuko Fujioka, Daisuke Noshiro, Shunsuke F. Shimobayashi, Tomo Kurimura, Takashi Taniguchi, Manabu Abe, Masato Koike, Hideaki Morishita, Nobuo N Noda, Masaaki Komatsu本研究はJSPS科研費JP23K20044, JP24H00060, JP25H01323, JP24H01901, JP23K27134, JP23K06065, JP25H01419, JP25H00966, JP25H01320, JP25H0132, JP25H00315, P22H04926およびAMED JP22gm1410004h0003, 21gm6410019h0001, JST-CREST JPMJCR20E3,公益財団法人 武田科学振興財団、公益財団法人 上原記念生命科学財団、公益財団法人 小林財団、公益財団法人 三菱財団の支援を受け多施設との共同研究の基に実施されました。
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